ابطال اعتبار پژوهش واکسن آنفلوآنزای ایرانی

دو سال پس از انتشار نتایج کارآزمایی بالینی واکسن ایرانی آنفلوآنزای فلوگارد، مجله بین‌المللی که مقاله را منتشر کرده بود، به این نتیجه رسیده است که دیگر نمی‌تواند به آن نتایج اتکا کند. معایب مطرح‌شده، مرتبط با نحوه جمع‌آوری داده‌ها، محاسبات آماری و عوارض جانبی بوده و نه صرفا به نگارش مقاله یا تفاوت نظر در تفسیر داده‌ها؛ این چالش‌ها می‌تواند به اعتبار مطالعه بالینی لطمه بزند.

این سلب اعتبار به معنای عدم ایمنی واکسن نیست، بلکه سوالات جدی‌تری را برای سیستم نظارت دارویی کشور به وجود می‌آورد: نتایج منتشرشده که اکنون تردیدهایی درباره آن‌ها وجود دارد، در زمان بررسی و صدور مجوزهای فلوگارد چه نقشی ایفا کرده‌اند و آیا سازمان غذا و دارو به‌طور مستقل به ارزیابی مستندات این تحقیق پرداخته است؟

مقاله مورد بررسی در سال ۲۰۲۴ در مجله International Immunopharmacology از انتشارات Elsevier به چاپ رسید و نتایج یک مطالعه تکمیلی فاز سوم را درباره ایمنی و ایمنی‌زایی واکسن چهارظرفیتی نوترکیب فلوگارد، تولید شرکت نیواد فارمد سلامت، گزارش می‌کرد.

در این کارآزمایی، هزار داوطلب بالای ۱۸ سال واکسن را دریافت کردند و عوارض جانبی احتمالی تا ۴۲ روز پس از تزریق تحت پیگیری قرار گرفت. همچنین، پاسخ‌های ایمنی در زیرگروه‌های مختلفی از شرکت‌کنندگان مورد بررسی قرار گرفت. نویسندگان در نهایت ایمنی و ایمنی‌زایی واکسن را مثبت ارزیابی کردند؛ حال آنکه ناشر به تازگی اعتباری برای این نتایج قائل نشده است.

مغایرت‌هایی فراتر از خطاهای آماری

بر اساس اطلاعیه رسمی آژانس Elsevier، در داده‌های ارائه‌شده از سوی نویسندگان، مقادیر غیرطبیعی یا غیرممکنی برای سن، وزن و دمای بدن برخی از داوطلبان مشاهده شده است. برخی از آمارهای مربوط به سن و شاخص توده بدنی، قابل بازتولید نبوده و فاصله‌های اطمینان برخی از شاخص‌های سرمی نیز با روش آماری بیان‌شده مغایر هستند؛ اما این نقص‌ها فقط به محاسبات آماری محدود نمانده است.

شمار عوارض جانبی و زمان‌بندی پیگیری داوطلبان نیز با داده‌های ارسالی به ناشر هماهنگی نداشته است؛ این عدم انطباق در مطالعه‌ای که به هدف تکمیل اطلاعات ایمنی واکسن انجام شده، از اهمیت دوچندانی برخوردار است. خطا در ثبت یا ورود داده‌ها می‌تواند به وقوع بپیوندد. مهم‌ترین مسئله، توانایی پیگیری اصلاحات و بازسازی تحلیل‌هاست؛ به‌خصوص در لزوم اعلام عوارض جانبی، تفاوت میان تعداد رخدادها، تعداد افراد دارای عارضه و زمان وقوع آن‌ها می‌تواند نتایج تحلیل ایمنی را تحت تأثیر قرار دهد.

نویسندگان برای پاسخ به ایرادهای ناشر، توضیحات مکتوب و یک فایل اکسل را ارائه کرده‌اند، اما به گفته Elsevier، مجموعه داده نهایی پاک‌سازی شده، فایل‌های تحلیل آماری و مستندات مربوط به اصلاح یا حذف داده‌ها در اختیار بررسی‌کنندگان قرار نگرفته است. در نهایت، سردبیر مجله اشاره کرده است که اختلاف‌های شناسایی‌شده تنها با اصلاح چند عدد یا جدول حل نمی‌شوند و بی‌اعتمادی به نتایج منتشرشده به‌دلیل مساله‌ای فراتر از چند خطای عددی است؛ مستنداتی که نویسندگان در اختیار ناشر گذاشتند، برای راستی‌آزمایی نتایج مقاله کافی نبوده است.

مسئولیت داده‌ها بر عهده چه کسانی است؟

در انتهای مقاله فلوگارد نام ۱۲ نویسنده به چشم می‌خورد، اما بیانیه سلب اعتبار هیچ‌یک از آن‌ها را به‌عنوان مسئول ایرادهای شناسایی‌شده معرفی نمی‌کند. برای بررسی تقسیم وظایف، می‌توان به بخش مشارکت علمی مقاله (CRediT) مراجعه کرد که در آن نقش هشت نفر از نویسندگان توصیف شده است. در این بخش، نقش مدیریت داده‌ها برای س. م. ا، ح. ح و ک. گ ثبت شده است. ح. ح در زمینه‌های نرم‌افزاری و روش‌شناسی نیز مشارکت داشته و س. م. ا علاوه بر این زمینه‌ها، در طراحی مفهومی، مدیریت پروژه، نظارت و بازبینی مقاله نقش ایفا کرده است. سایر نویسندگان نیز در اعتبارسنجی، اجرای پژوهش، نگارش پیش‌نویس و ویرایش مقاله مشارکت داشته‌اند؛ اما برای چهار نویسنده دیگر در این قسمت توصیف جداگانه‌ای درج نشده است.

این تقسیم وظایف، شفاف نمی‌کند که چگونه ایرادهای شناسایی‌شده به نتایج نهایی راه یافته‌اند. چه کسی نسخه نهایی پایگاه داده را تایید کرده است؟ تحلیل‌های آماری به چه عاملی واگذار شده و بررسی‌ها چگونه انجام شده است؟ و تطابق اطلاعات عوارض جانبی با داده‌های اولیه داوطلبان چگونه صورت گرفته است؟

در قسمت قدردانی مقاله، از مرکز کارآزمایی بالینی یکی از دانشگاه‌های علوم‌پزشکی برای مدیریت و تحلیل داده‌ها نیز ذکر شده است، اما حدود مسئولیت این مرکز باید در قراردادها و مستندات اجرایی بررسی شود. عنوان «نویسنده مسئول» نیز مشخص نمی‌کند فرد مستقیما در مدیریت داده‌ها یا انجام محاسبات آماری دخالت داشته است؛ هرچند مسئولیت پاسخ‌گویی به سوالات ناشر درباره مقاله، جدا از اجرای این فعالیت‌هاست.

برای درک منبع اختلاف‌ها، باید به مستندات اصلی کارآزمایی مراجعه شود؛ از اطلاعات ثبت‌شده داوطلبان و سوابق تغییرات گرفته تا پایگاه داده نهایی و خروجی تحلیلهای آماری. بدون این مستندات، نمی‌توان مشخص کرد اختلاف‌ها در کدام مرحله ایجاد شده‌اند و چرا پیش از انتشار مقاله به آن‌ها رسیدگی نشده است.

از پایان زودهنگام فاز سوم تا مطالعه هزارنفری

کارآزمایی اولیه فاز سوم فلوگارد برای مقایسه این واکسن با Vaxigrip Tetra طراحی شده بود. به نقل از نویسندگان، همه‌گیری کووید۱۹ و دشواری جذب داوطلب و محدودیت زمانی ارتباط با فصل آنفلوآنزا مانع از تکمیل جمعیت هدف شد و این مطالعه پس از واکسیناسیون ۴۵۷ نفر، به دلیل دستور سازمان غذا و دارو زودتر از برنامه به اتمام رسید. جهت جبران کمبود اطلاعات ایمنی، مطالعه تکمیلی دیگری در سال ۲۰۲۱ با هزار داوطلب انجام شد. برخلاف کارآزمایی اولیه، این مطالعه گروه مقایسه‌ای نداشت و تمامی شرکت‌کنندگان فقط فلوگارد دریافت کردند.

نویسندگان به صراحت اشاره کرده‌اند که پژوهش قبل از دریافت مجوز عرضه انجام شده است؛ همان مطالعه‌ای که مقاله آن به دلیل ناسازگاری داده‌ها و نتایج آماری اکنون سلب اعتبار شده است. به‌طور کلی، نتایج مطالعه با هزار نفر باید به رویه ارزیابی مستندات بالینی ارائه می‌شده باشد. بنابراین، سوال اصلی متوجه فرآیند ارزیابی است: سازمان غذا و دارو دقیقا چه نسخه‌ای از گزارش نهایی، داده‌ها و خروجی‌های آماری را دریافت کرده و مورد بررسی قرار داده است؟ آیا اختلافاتی که ناشر در اطلاعات داوطلبان، محاسبات آماری و عوارض جانبی شناسایی کرده، در پرونده بالینی نیز وجود داشته است؟ اگر نه، چه مدارکی بر این تفاوت‌ها دلالت دارد؟

ارزیابی اولیه یک واکسن نوترکیب جدید را نمی‌توان با الزامات به‌روزرسانی سالانه سویه‌های واکسن‌های مجوزدار مقایسه کرد. آنچه در این پرونده اهمیت دارد، اعتبار شواهدی است که برای ارزیابی اولیه محصول مکتوب شده‌اند. سلب اعتبار مقاله به‌تنهایی تخلف یا عدم نقص در صدور مجوز را تأیید نمی‌کند، اما سازمان غذا و دارو باید روشن کند که مطالعه هزار نفری چگونه در تصمیم‌گیری‌های رگولاتوری دخیل بوده و اعتبار نتایج آن با کدام مستندات تصدیق شده است. پاسخ به این پرسش، فراتر از توضیح در مورد فرآیند صدور مجوز، نیاز به ارائه سوابق ارزیابی همان مطالعه دارد.

سرمایه‌گذاری در تولید، مسئولیت در قبال شواهد

توسعه یک واکسن نوترکیب به سرمایه‌گذاری وسیع در دانش فنی، زیرساخت‌های تولید و مطالعات بالینی نیازمند است، اما داده‌های بالینی نیز بخشی از سرمایه علمی محصول هستند که اعتبار آن‌ها باید به اندازه کیفیت ساخت واکسن ارزشمند شمرده شود.

در مقاله سلب‌اعتبارشده ذکر شده که تمام هزینه‌های مطالعه هزار نفری با حمایت مالی شرکت نیوادفارمد سلامت تأمین شده است. این شرکت نه‌تنها تولیدکننده فلوگارد بوده، بلکه انتشار نتایج این تحقیق را نیز در رسانه‌های رسمی خود اطلاع‌رسانی کرده است. بنابراین، نمی‌توان نقش آن در پیگیری اعتبار شواهد بالینی محصول را صرفاً به تأمین هزینه‌های تحقیق محدود کرد.

در یک کارآزمایی بالینی، مسئولیت علمی نویسندگان با مسئولیت حامی رسمی مطالعه تفاوت دارد. بر اساس راهنمای ICH E۶ (R۲)، حتی اگر حامی مدیریت داده‌ها یا تحلیل آماری را به شرکت دیگری واگذار کرده باشد، مسئولیت نهایی کیفیت و یکپارچگی داده‌ها همچنان بر عهده او باقی می‌ماند. سپردن فعالیت‌ها به دیگران، نقش نظارت بر اجرای صحیح آن‌ها را غیرمجاز نمی‌کند.

شرکت نیواد فارمد سلامت به‌عنوان تولیدکننده فلوگارد و تأمین‌کننده تمام هزینه‌های مطالعه هزارنفری، باید توضیح دهد که مدیریت داده‌ها و تحلیل‌های آماری تحت چه تدابیری انجام شده، چه کسی نتایج نهایی را تأیید کرده و پس از سلب اعتبار مقاله چه اقداماتی در راستای بررسی مستندات اصلی کارآزمایی صورت گرفته است. نیز واگذاری ممکن فعالیت‌ها به مراکز دانشگاهی یا پیمانکاران، مسئولیت شرکت را در قبال اعتبار شواهد بالینی منتفی نمی‌کند.

سلب اعتبار مقاله نمی‌تواند ارزش فناوری تولید فلوگارد را کمرنگ کند، اما شرکتی که نتایج تحقیق را منتشر کرده و هزینه توسعه شواهد بالینی محصولش را تقبل کرده، باید درباره اعتبار همان شواهد توضیح دهد.

سازمان غذا و دارو چه چیزی را بررسی کرده است؟

در مقاله مربوط به مطالعه هزارنفری فلوگارد به بازرسی سازمان غذا و دارو اشاره‌ای شده است. این سازمان پیشتر مجوز عرضه واکسن را صادر کرده، اما اکنون مقاله‌ای که برای تکمیل اطلاعات ایمنی پیش از صدور مجوز انجام شده، به دلیل ناسازگاری‌های موجود در داده‌های بالینی و محاسبات آماری سلب اعتبار شده است. سوال اول مربوط به بازرسی همان مطالعه است. بازرسان چه مستنداتی را بررسی کرده‌اند؟ آیا داده‌های اولیه داوطلبان، سوابق تغییرات اطلاعات و نحوه ثبت عوارض جانبی در بازرسی قرار داشته‌اند؟ چه یافته‌هایی ثبت و عدم‌انطباق‌های احتمالی چگونه پیگیری شده‌اند؟

سوال دوم به واکنش سازمان بعد از سلب اعتبار مقاله مربوط می‌شود. آیا ایرادهای مطرح‌شده توسط Elsevier با مستندات موجود در پرونده بالینی فلوگارد مطابقت داشته‌اند؟ آیا نتایج مطالعه هزار نفری همچنان از نظر سازمان معتبرند؟ اگر چنین است، این ارزیابی بر چه مبنایی انجام شده است؟

این پرسش‌ها در حالی مطرح می‌شوند که به گفته مدیرکل دارویی سازمان غذا و دارو، تولید داخلی واکسن آنفلوآنزا در سال ۱۴۰۵ متوقف شده است. با این حال، توقف تولید نمی‌تواند موضوع بررسی را منتفی سازد، زیرا واکسن قبلاً مجوز دریافت کرده و به بازار عرضه شده است. سازمان باید بتواند در مورد کیفیت شواهدی که در زمان ارزیابی محصولات در اختیار داشته و چگونگی رسیدگی به ایرادهای بعدی توضیح دهد.

سلب اعتبار مقاله، وضعیت واکسن را شفاف نمی‌کند

فلوگارد تنها در مطالعه هزارنفری مورد بررسی قرار نگرفته است. مجله Vaccine در سال ۲۰۲۴ نتایج کارآزمایی دو سوکور تصادفی را منتشر کرد که در آن ۱۱۰ داوطلب ۱۸ تا ۶۰ سال برای دریافت فلوگارد یا Vaxigrip Tetra به دو گروه تقسیم شدند و اطلاعات ۱۰۴ نفر در تحلیل نهایی مورد بررسی قرار گرفت. نویسندگان بر اساس شاخص‌های ایمنی‌زایی، نتایجی را به نفع کم‌تر بودن اثر بخشی فلوگارد نسبت به واکسن مرجع گزارش کردند.

این پژوهش نه همان کارآزمایی اولیه ۴۵۷نفره بود و نه مطالعه تکمیلی هزارنفری. مقاله آن نیز سلب اعتبار نشده، اگرچه در سال ۲۰۲۶ اصلاحیه‌ای برای آن منتشر شده است. تا زمانی که محتوای آن اصلاحیه بررسی نشود، نمی‌توان در مورد ماهیت تغییرات یا ارتباط احتمالی آن‌ها با مشکلات موجود در مقاله هزارنفری اظهار نظر کرد.

مطالعه مقایسه‌ای ۱۱۰ نفری شواهد مستقلی درباره ایمنی‌زایی و برخی عوارض جانبی فلوگارد ارائه کرده است، اما از نظر حجم نمونه و هدف تحقیق، جبران مطالعه بزرگ‌تری را که به منظور تکمیل اطلاعات ایمنی انجام شده، نمی‌کند. افزون بر این، اثبات پاسخ ایمنی مناسب، لزوماً به معنی اثبات سطح قابل قبولی از محافظت بالینی در برابر ابتلا یا عوارض شدید آنفلوآنزا نخواهد بود.

کارآزمایی سلب اعتبارشده مرتبط با فرمول فصلی ۲۰۲۱ تا ۲۰۲۲ بود. برای قضاوت در مورد ایمنی واکسنی که پیش از این مجوز گرفته و به کار رفته است، لازم است سایر شواهد بالینی و داده‌های ایمنی پس از عرضه نیز مورد بررسی قرار گیرد. سلب اعتبار مقاله هزارنفری، نه ایمن بودن فلوگارد را اثبات می‌کند و نه به‌صورت خودکار مجوز آن را باطل می‌سازد.

در عوض، انتشار مطالعات دیگر نیز نمی‌تواند ایرادهای آن پژوهش را جبران کند. اعتبار داده‌های مطالعه هزارنفری باید به‌طور مستقل مورد ارزیابی قرار گیرد و نمی‌توان با اشاره به نتایج مطالعه‌ای دیگر، اعتبار آن را سنجید. Elsevier در خصوص اعتبار مقاله‌ی هزارنفری فلوگارد تصمیم‌گیری کرده است، اما وضعیت داده‌های اصلی کارآزمایی همچنان نامشخص است. معلوم نیست که آیا مشکلات شناسایی‌شده تنها به گزارش منتشرشده محدود شده یا نتایجی را نیز تحت تاثیر قرار داده‌اند که در پرونده‌ی ارزیابی بالینی واکسن استفاده شده است.

این تفاوت‌ها نه تنها توسط اعتبار علمی نویسندگان بلکه نه سابقه تولید واکسن و نه صرفاً صدور مجوز قابل توضیح نیست. پاسخ به این موضوع باید در مستندات اصلی کارآزمایی و سوابق ارزیابی سازمان غذا و دارو یافت شود. تا زمانی که این پاسخ‌ها روشن نشوند، سلب اعتبار مقاله انتها نیست بلکه آغاز پرسشی است که همچنان بی‌پاسخ مانده است.